去势预防性前矛腺癌（CRPC）是前矛腺癌进况情况的终末时期，其关键驱动安装情况为雄性激素肾上腺素受体（AR）网络手机信号径路再解锁。AR网络手机信号压中药制剂（如恩杂鲁胺）虽能短暂压制CRPC进况情况，但抗药率高，完整为临床实验医疗的基本难点。

2025年10月23日，华中高中/山大齐鲁/浙江省高中合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探究导致

01.几组学分享重设ZDHHC2为关键点指数公式

核蛋白组、脂质组、棕榈酰化装饰组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能助CRPC细胞系在恩杂鲁胺控制后的维持

02.ZDHHC2的转录调节

进行ChIP-Atlas看到FOXA1、AR等几率宏观宏观调控ZDHHC2，ChIP-seq体现FOXA1在ZDHHC2重启子的抢占率不错身高，而AR无性别差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均不错有效降低ZDHHC2的mRNA及球蛋白总体质量（图2E-H），过把你想表达出来FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需实现TET2可以宏观宏观调控ZDHHC2，且TET2影响不忽略其酶活（图2K-L）；且看到FOXA1/CXXC5/TET2pp物进行改善ZDHHC2重启子区H3K27ac总体质量，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC细胞系中，ZDHHC2遗传基因的转录平行上涨

03.ZDHHC2可以通过能够抑制铁死亡视频驱动耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2受损神经元系蛋白酶组彰显，铁消亡视频要素点推动分子ACSL4重要上涨（图3C），脂质组彰显脂质产生失衡（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1工作（ZDHHC2压制性剂）可重要提高CRPC受损神经元系的脂质过腐蚀关卡、MDA量、脂质ROS，缩减受损神经元系存活率（图3H-J）；ZDHHC2过表达方法可减小以上所述铁消亡视频标准，形成线粒体积态（图3K-L）；铁消亡视频压制性剂（Lip-1）可改动恩杂鲁胺对灵敏CDX3d模型的抑瘤结果，证明文件铁消亡视频是恩杂鲁胺治疗作用的要素点介导主观因素。

图3 ZDHHC2采用治理和改善脂质过钝化物出现和铁消失，利于恩杂鲁胺抗药力

04.ZDHHC2利用USP19促使ACSL4泛素-蛋清酶体分解

ZDHHC2仅导致ACSL4蛋清质能力（不导致mRNA），泛素-蛋清质酶体调节用处剂（MG132）可逆反应转ACSL4化学溶解，而自噬调节用处剂（Baf-A1）有误，证件其调节用处依懒泛素化化学溶解（图4A-C）；棕榈酰化蛋清质组需求到4个泛素有关联蛋清质，仅敲低USP19可大幅度降低ACSL4蛋清质能力（不导致mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4进行互不用处（GSTpull-down/PLA认证），进行调节用处ACSL4的K48位泛素化拉长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；走在前列腺癌阻止电子器件表明ACSL4与USP19蛋清质能力正有关联，与ZDHHC2负有关联（图4B-G）。

图4 ZDHHC2可以通过USP19推进ACSL4的泛素-核蛋白酶体可降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会直接紧密联系，紧密联系行政区域为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT實驗所介绍信USP19现实存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR淘汰界面显示，仅ZDHHC2敲除可正相关消减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过抒发可加强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化核蛋白组及突变的性實驗所介绍信，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S突变的性体棕榈酰化技术正相关消减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化克制其与ACSL4的搭配

ZDHHC2过表达爱可下降USP19与ACSL4的互相功效，TTZ1加工或ZDHHC2敲除则激发该功效（图6A-C）；USP19C152S基因突变体与ACSL4通过更强，可差异性朋友激发铁身故、提高了恩杂鲁胺过敏性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁身故缴活，证明书ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的炎症因子朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改弱其与ACSL4的共同功能，转而利用可抑制铁身故来有助于抗药理作用性

07.ZDHHC2能够抑药物TTZ1的药用价值与安全卫生性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不要导致ACSL4关卡、铁致死指标英文及恩杂鲁胺敏理性性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1敏理性/抗药上皮细胞及恩杂鲁胺抗药PDX类别中，TTZ1可特殊恢复如初ACSL4关卡、缴活铁致死、逆袭抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联合技术便用不导致小鼠休重、肾脏性能性能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处里后提高网站CRPC细胞系的活多久

短文总结ppt

本探析采取去势防御性前例腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性的问题，确认多个学探究发现棕榈酰转换酶ZDHHC2是根本驱动软件分子，形成恩杂鲁胺抗药性；探析团队合作发展的ZDHHC2特异形减缓剂TTZ1可在CRPC癌细胞系和女性源于异种移值（PDX）绘图中治愈恩杂鲁胺抗药性，声明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是抑制CRPC抗药性的可药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中问题过体现，并调控铁伤亡缘由图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱菌物可给出软件较全面、技术水平采集体系最早熟的半胱氨酸淡化系例软件，涉及到棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、阳极氧化备份、解离巯基，积累作文了丰富的的工程项目的经验，转向一系例原创文章公布。当作脂质分泌在线检测区域的发展者，拜谱菌物整合了落实的脂质分泌搞定计划方案涉及到:MLT4500临床高通芯片芯片量靶向药物治疗药物疗法药物脂质组、PLT5500常绿植物高通芯片芯片量靶向药物治疗药物疗法药物脂质组、靶向药物治疗药物疗法药物脂质组（2500+）、短链多余脂肪酸酸、解离多余脂肪酸酸靶向药物治疗药物疗法药物分泌组或非靶向药物治疗药物疗法药物脂质组、受欢迎详询，合作方式共研!

参考选取文献综述

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（基准学术论文有误，修改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）